Triagem e seleção de inibidores da enzima cruzaína do parasita Trypanosoma cruzi
A doença de Chagas, uma infecção parasitária amplamente distribuída na América Latina, é um problema grave de saúde pública com consequências devastadoras em termos de morbidade e mortalidade humana. As alternativas terapêuticas existentes são limitadas e insuficientes devido principalmente à baixa...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2013 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-03012014-143329 |
| Acceso en línea: | http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-03012014-143329/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Trypanosoma cruzi Cruzain Cruzaína Drug design Medicinal chemistry Planejamento de fármacos Química medicinal |
| Sumario: | A doença de Chagas, uma infecção parasitária amplamente distribuída na América Latina, é um problema grave de saúde pública com consequências devastadoras em termos de morbidade e mortalidade humana. As alternativas terapêuticas existentes são limitadas e insuficientes devido principalmente à baixa eficácia e elevada toxicidade. Visando o planejamento de novos candidatos a agentes antichagásicos, diversas vias bioquímicas e proteínas do parasita são alvos de estudos. A enzima cruzaína, uma cisteíno-protease envolvida em todos os estágios de desenvolvimento e diferenciação do Trypanosoma cruzi, foi selecionada como alvo molecular em nosso grupo para o presente trabalho de dissertação de mestrado. Duas séries de compostos foram avaliadas através de ensaios bioquímicos com a enzima alvo. A primeira série consiste de 14 derivados de chalconas e hidrazonas, sendo que 8 compostos apresentaram atividade inibitória frente a cruzaína, com valores superiores a 70%. Destes, destaca-se a hidrazona 19, que apresentou significativa potência in vitro, com valor de IC50 de 220 nM. A segunda série investigada, formada por 11 compostos selecionados previamente através de triagens virtuais, apresentou interessante perfil inibitório. Nove compostos apresentaram elevada potência, sendo que 7 exibiram valores de IC50 na faixa nanomolar, entre 646 nM (composto 32) e 11,3 nM (composto 24). Os resultados extremamente positivos alcançados neste trabalho demonstram a importância da avaliação experimental através de ensaios bioquímicos padronizados, que foi fundamental para a caracterização e a validação destas séries de inibidores. A diversidade química estudada é significativa e os melhores compostos serão muito úteis em etapas futuras de pesquisa de nosso grupo envolvendo os processos de descoberta e otimização de compostos líderes. Neste contexto, atenção especial será dada aos compostos 19, 28 e 34 que representam modelos extremamente atrativos em química medicinal e planejamento de fármacos. |
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